6 FARKLI TESTİN KOMBİNE EDİLEREK TANISAL DOĞRULUĞUN ARTIRILMASI

 

Alzheimer Önemli Bir Toplumsal Sorundur

Yaşlanma ile oranı artıyor
Türkiye’de 700.000’den, ABD’de 7 milyondan, Dünyada 55 milyondan fazla hasta olduğu söyleniyor
Gerçek sayılar, muhtemelen bu miktarlardan daha fazladır

Laboratuvar Tanısında Güçlükler Var

Daha hassas sonuçlar BOS (Beyin-Omurilik sıvısı) alınarak yapılabilir, ancak bu yöntem pratikte yaygınlaşamaz
Kolay erişilebilir/uygulanabilir kan testleri gerekiyor
Son teknolojik gelişmelerle bu durum gerçekleşiyor
Artık sonuç verebilen kan testleri de bulunuyor

Gelişim Tıp Laboratuvarları’nda Bu Nitelikte Bir Teste Başlamış Durumdayız

6 farklı Alzheimer testinden oluşan geniş bir test paneli yapıyoruz
Bu testler Tau Proteinleri Paneli (p-Tau 231, p-Tau 181, Total Tau) ile Amiloid Beta Proteinleri Paneli (Amiloid Beta 40, Amiloid Beta 42, Amiloid β42/β40 oranı) şeklindedir

Diğer Nörolojik Panelleri de Çalışıyoruz

Kafa travmaları için GFAP ve UCH-L1
Multiple Skleroz için Neurofilament Light (NFL) ve GFAP
Parkinson için Neurofilament Light (NFL), GFAP ve Alfa-sinüklein
testlerinden oluşan panellerdir

Alzheimer Test Paneli İle Çalışma Yaptık

Bu testler, hassas bir yöntem olan Floresan Immuno Assay (FİA) yöntemiyle yapılıyor
Tam otomatize bir cihazda yapılıyor
Cihazın CE-İVDR onayı bulunuyor
Tau proteinleri (3 test) bir panel olarak birlikte, Amiloid Beta proteinleri (3 parametre) bir panel olarak birlikte çalışılıyor

Öncelikle Kendi Normal Değerlerimizi Belirlememiz Gerekiyordu

Başka cihaz, yöntem ve laboratuvarların normal (referans) değerlerini kullanmak yanıltıcı olabilirdi
Bu nedenle, kendi normal değerlerimizi belirlememiz gerekiyordu
Bu amaçla, rastgele seçtiğimiz 100 hastanın kan örneğinden çalışma yaptık
Alzheimer, ileri yaşların sorunu olduğu için, 30-40 yaş arasında 10, 40-50 yaştan 10, 50-60 yaştan 11, 60-70 yaştan 22, 70-80 yaştan 26, 80 üzeri yaştan 21 olmak üzere 100 kişi seçildi
Bu hastaların kan alınarak serum örneğinden, son 10 hastanın ise ayrıca plazma örneğinden de çalışma yapıldı

Çalışma Grubumuzun Normal Değerlerini Belirledik

Alınan sonuçlara göre, her test için normal, yüksek ya da düşük değerleri belirledik
Çalışma grubunun %85-90’ının yer aldığı çoğunluk grubumuz, normal değer grubumuzu oluşturuyordu,
Bunun dışında kalan değerler ise yüksek veya düşük değerleri oluşturuyordu

Tau Proteinleri İçin Yükseklik, Amiloid Beta Grubu İçin Düşük Değerler Önemlidir

Tau proteinlerinin yükselmesi, beyin hücrelerinde birikme ve nörofibriler yumakların oluşmasına,
Amiloid Beta proteinlerinin azalması ise, beyinde Amiloid Beta plaklarının oluşumuna işaret etmektedir
6 farklı parametre için, bu değerleri belirledik
Bu amaçla, 110 hasta örneğinden 700 civarında test çalışması yaptık
 

Normal Değerlerimiz Aşağıdaki Gibi Oluştu

Total Tau ve Tau 231 için 0.8 pg/mL altındaki değerler normal, 0.8 pg/mL üzeri yükselmiş,
Tau 181 için 1.1 pg/mL altındaki sonuçlar normal, 1.1 üzeri yükselmiş,
Amiloid Beta 42 için 20 pg/mL üzeri "Yeterli",10-20 pg/mL arası "Azalmış",10 pg/mL altındaki değerler "Belirgin Azalmış",
Amiloid Beta 42/ Beta 40 oranı için 0.1 üzeri "Yeterli", 0.1-0.03 arası "Alzheimer riski artıyor",0.03 altındaki oranlar ise "Alzheimer riski yükselmiş" olarak kabul edildi

Bu Sonuçlar, Başka Laboratuvarların Sonuçları ile Aynen Kıyaslanabilir mi?

Hayır. Aynı sonuçlar bulunamaz
Her cihazın ve yöntemin, kendine ait normal değer skalası bulunuyor
Mutlak değerler aynı olmayabilir, ancak "Yükselmiş" ya da "Azalmış" sonuç kısımları benzerlik gösterebilir
Bu nedenlerle; "Her laboratuvar kullandığı cihaz ve yönteme göre kendi referans değerlerini belirlemelidir" denilmektedir

 

Kadınlarla Erkekler Arasında Fark Bulundu mu?

Tau proteinleri yönünden önemli fark gözlenmedi
Amiloid Beta 42 düzeyi, erkeklerde kadınlara göre %11, Amiloid β42/ β40 oranı ise %17 daha fazla oranda azalmış bulundu
Erkeklerin, kadınlara oranla Amiloid Beta plakları oluşumu yönünden biraz daha dezavantajlı olabileceği düşünüldü

Yaşlandıkça Sonuçlar Nasıl Değişiyor?

Tau proteinleri yönünden, yani Tau 231, Tau 181 ve Total Tau yönünden yaşlar arasında anlamlı bir fark gözlenmemiştir
Tau proteinleri, her yaş grubunda beyin dokusunda birikebilmektedir
Amiloid Beta 42/Aβ40 oranı ise, yaş ilerledikçe azalmakta, yani beyin dokusunda birikim düşündürmektedir
 

Yaşlandıkça Sonuçlar Nasıl Değişiyor?

Amiloid β42/β40 oranında, 30-50 yaş arasında %40 hastada, 50-60 yaş arasında %45, 60-70 yaş arasında %62, 70-80 yaş arasında %85, 80 yaş üzerinde ise hastaların %86’sında azalma görülmektedir.
Bu sonuçlar, beyinde Amiloid Beta plakları oluşumunun, yaşa paralel olarak arttığını düşündürmektedir

Serum ve Plazma Örnekleri Arasında Farklar Var mıdır?

Önemli farklar olmadığını söyleyebiliriz
Amiloid β42/β40 oranının ölçümünde, plazma sonuçlarının %5-10 arasında daha fazla pozitiflik verdiği söylenebilir
Plazma örneklerinin tercih edilmesi daha uygun olabilir görüşündeyiz

Parametre Sayısı Artırılarak Tanıda Doğruluk Artırılabilir mi?

Alzheimer oldukça karmaşık bir mekanizmaya sahip
Birden fazla Tau proteini ve birden fazla Amiloid Beta parametresi patolojide rol oynamaktadır
Her parametrenin ayrı bir etkisi bulunuyor
Tek parametre çalışarak etkin bir sonuç almak zor görünüyor
Parametre sayısı artırılarak, sonuçların birlikte değerlendirilmesiyle daha yüksek verimlilikte sonuç alınabilir
Bu düşünce temelinde çalışma yaptık

 

Eğer Alzheimer Test Parametreleri Tek Bir Parametre Olarak Çalışılıyor Olsa:

Tau 181, 100 hastadan 23 (%23)’ünde yükselme gösteriyor
Tau 231, 100 hastadan 15 (%15)’inde yükselme gösteriyor
Total Tau, 100 hastadan 21 (%21)’inde yükselme gösteriyor
Amiloid Beta 42, hastadan 24 (%24)’ünde azalma gösteriyor
Amiloid Beta 42/B40 oranı, 100 hastadan 22 (%22)’sinde azalma görülmektedir
Yani yukarıdaki parametreler tek tek çalışılıyor olsa, tanıda ancak %15 ile %24 arasında anlamlı sonuç elde edilebilecek demektir

Eğer 6 Parametreyi Birlikte Çalışıp, Sonuçları Birlikte Değerlendirirsek:

100 kişiden 42 (%42)’sinde Alzheimer yönünden laboratuvar testlerinde anlamlı sonuçlar elde edilmiştir.
58 (%58) kişide laboratuvar sonuçları Alzheimer tanısını desteklememektedir.
Alzheimer yönünden anlamlı bulunan 42 kişiden 21 (%50)’inde, hem Tau proteinlerinin bir ya da birkaçında yükselme, hem de Amiloid β42 düzeyi veya Aβ42/Aβ40 oranında azalma olmuştur
Tanıya hem Tau proteinleri, hem de Amiloid Beta parametreleri katkı sağlamıştır

Yalnızca Tau Proteinleri Yükselmesi İle Tanı Konulan Kişiler

42 kişiden 12 (%28.6)’sinde ise yalnızca Tau proteinlerinden bir veya birkaçında yükselme olmuş, Amiloid Beta testleri normal düzeyde kalmıştır
İlk gruptaki 21 kişi ile birlikte, Tau proteinlerinin tanıya toplam katkısı 21+12= 33 kişi ve %78.6 oranda görünmektedir

Yalnızca Amiloid Beta Testleri Azalması İle Tanı Konulan Kişiler

42 kişiden 9 (%21.4)’unda ise, Amiloid Beta düzey ve oranlarında azalma ile tanı desteklenmiş, Tau proteinleri normal düzeyde kalmıştır
İlk gruptaki ortak katkı sağlanan 21 kişi ile birlikte, Amiloid Beta grubu testlerin tanıya katkısı 21+9=30 kişi ve %71.4 oranında görünmektedir

Tau Proteinleri veya Amiloid Beta Panellerinden Yalnızca Bir Panel Çalışılmış Olsa:

Tau proteinleri çalışılmamış olsa, vakaların %28.6’sı
Amiloid Beta paneli çalışılmamış olsa, vakaların %21.4’ü
 gözden kaçırılmış olacaktır
Alzheimer gibi tanının oldukça zor ve karmaşık olduğu bir durumda, 6 parametrenin birlikte değerlendirilmesi, tanıya önemli ölçüde katkı sunmaktadır
 

Alzheimer Her Yaşta Görülebiliyor mu?

Elde ettiğimiz laboratuvar testleri sonuçlarına göre,evet.
30-40’lı yaşlardan itibaren, laboratuvar olarak Alzheimer düşündüren sonuçlar görmekteyiz
Yaş ilerledikçe bu oran artmakta, özellikle 75-80’li yaşlardan sonra %80’leri (laboratuvar bulguları olarak) bulmaktadır

Bu Sonuçlar Alzheimer Yönünden Ne Anlama Gelir?

Laboratuvar olarak elde edilen sonuçlar, kesin Alzheimer tanısı koydurmaz
Çünkü kesin Alzheimer tanısı, ancak kişinin ölümünden sonra, beyin otopsisi sırasında, mikroskopta Amiloid plakları ve Tau proteinlerinin nörofibriler yumakları gösterilerek konulmaktadır
Kişinin yaşamı sırasında, %100 kesin Alzheimer tanısı konulamamaktadır
Nöroloji uzmanları tarafından; laboratuvar sonuçları, Klinik Değerlendirme ve Nöropsikolojik testler ile, diğer gereken tetkikler yapılarak, kişiye "Yüksek Olasılıkla Alzheimer" tanısı konulmaktadır
 

Alzheimer Laboratuvar Sonuçlarının Önemi Nerededir?

Laboratuvar çalışmasında da, otopside kesin tanıda kullanılan Tau ve Amiloid proteinlerinin kanıtlanmasına yönelik bir mekanizma kullanılmaktadır
Tau proteinlerinin yükselmesi ve Amiloid Beta proteinlerinin azalmasına bakılmaktadır
Tau’da yükselme ve Amiloid Beta proteinlerinde azalma, beyin dokusunda birikme anlamına gelmektedir

Laboratuvar Sonuçları İle, Klinik Alzheimer Tanısı Paralellik Gösterir mi?

Her zaman paralellik göstermeyebilir
Laboratuvar olarak bulunan yükselme veya azalmalar başlangıç düzeyinde olabilir, henüz klinik belirtiler oluşmayabilir
Kişi, durumunun farkında olmayabilir
Kişi, durumunu önemsemeyebilir veya kabullenmek istemeyebilir

O Halde, Alzheimer Laboratuvar Panelini Çalışmak Ne İşe Yarar?

Alzheimer yönünden erken tanı yolu açılır
Alzheimer oluşum sürecinde, en önemli nedenler olan Tau proteinleri artışı ve Amiloid Beta parametrelerindeki azalma saptanırsa, bu durum kişi için önemli olacaktır
Erken önlemler alınması fırsatı doğacaktır
Muhtemel ilerleme durdurulacak ya da yavaşlatılacaktır
Laboratuvar olarak burada elde edilen sonuç, kişinin Alzheimer gelişimi sürecinde güncel durumunun saptanması ve protein birikimi yönünden ne durumda olduğunun belirlenmesidir
Bu bilgi de, kuşkusuz son derece değerli bir bilgi niteliğindedir

Laboratuvar Olarak Elde Edilen Sonuçlar İle, Kişinin Alzheimer Olarak Hangi Safhada Olduğu Anlaşılabilir mi?

Testler ön fikir verebilir
Tau 231, genelde erken safhada yükselir. Erken dönem Alzheimer düşündürebilir
Tau 181 de erken safhada yükselir. Ayrıca, Alzheimer yönünden daha spesifik kabul ediliyor. Alzheimer tanısını güçlendirir
Total Tau, daha çok ileri Alzheimer döneminde yükseliyor. Diğer nörolojik patolojilerde de yükselebiliyor

Alzheimer Tanısını Güçlendirecek Laboratuvar Sonuçları Nasıl Olabilir?

Her üç Tau proteininde de artış var, Amiloid β42 düzeyi ve Aβ42/Aβ40 oranında da azalma varsa, laboratuvar olarak bu sonuçlar Alzheimer tanısını güçlü olarak destekleyecektir
Tau proteinlerinden ikisi, ya da birisinde yükseklik ile birlikte, Amiloid grubundan da tanıya katılım var ise, bu durum da önemli sayılmalıdır
Tanıyı destekleyen parametre sayısı ne kadar fazla ise, ön tanı da o oranda güçlü olacaktır
Parametre sayısı yanında, her parametrenin Tau’da yükselme ya da Beta amiloidlerde azalma düzeyleri de önemlidir. Düzeylere göre de, ön değerlendirme yapılabilir.

Alzheimer Tanı Paneli Çalışılan Kişilere Nasıl Bir Sonuç Raporu Verilmektedir?

Sonuç raporunda, çalışılan 6 farklı Alzheimer test parametresinin her birinin elde edilen laboratuvar sonuçları belirtilmektedir
Sonuçların, normal değerler içinde mi kaldığı, yoksa artmış veya azalmış mı olduğu bildirilmektedir
Her bir test sonucunun laboratuvar olarak ne anlama geldiği açıklanmaktadır
Sonucun, tüm parametreler birlikte değerlendirilerek, laboratuvar değerleri yönünden ön tanı olarak ne düşündürdüğü belirtilmektedir
Bulunan sonucun, laboratuvar sonucu olduğu, kesin tanı anlamına gelmeyeceği, uyarıcı bir ön tanı anlamında olduğu, raporun Nöroloji Uzmanı tarafından diğer bulgularla birlikte değerlendirilmesi gerektiği açıklanmaktadır
 

Daha İleri Değerlendirme Nöroloji Uzmanları Tarafından Yapılmalıdır

Alzheimer laboratuvar testleriyle, kişinin laboratuvar testleri yönünden güncel olarak ne durumda olduğunu ortaya koymaktayız
Bu testler, Alzheimer tanısı yönünden bir Tarama Testi olarak kullanılabilir kanısındayız
Laboratuvar testlerinde, Alzheimer yönünden anlamlı bulgular elde edilen kişilerin, bir Nöroloji Uzmanı tarafından değerlendirilmesi uygun olacaktır

Daha İleri Değerlendirme Nöroloji Uzmanları Tarafından Yapılmalıdır

Çünkü, laboratuvar testleriyle saptanan beyin dokusundaki birikmeler, henüz klinik tablolara yansımamış olabilir
Nöroloji uzmanları, laboratuvar bulguları ile birlikte Klinik Değerlendirme ve Nöropsikolojik Testleri, ayrıca gereken diğer incelemeleri yaparak, kişinin Alzheimer yönünden ne durumda olduğunu ortaya koyacaklardır
Bu testler, Nöroloji uzmanlarına da laboratuvar bazında somut ve elle tutulur veriler sağlayarak, tanıda yardımcı olacaklardır

Testler İçin Ne Kadar Plazma veya Serum Gereklidir?

Alzheimer laboratuvar test paneli çalışması için, tercihen 1 ml civarında plazma (veya serum) gönderilmesi uygun olacaktır
Örneklerin naklinin 2°C- 8°C arasında soğuk zincir kuralına uygun yapılması,
Bekletilirse 2°C- 8°C arasında saklanması,
Dondurulup çözülerek kullanılmaması, uygun olacaktır
İl dışından gönderilecek örnekler de 2°C- 8°C arasında soğuk zincir kuralına uyularak gönderilmelidir